基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的蓬勃发展

肠亦同牛奶原可选择性（Incretin）是一类在食物营养成分物质兴奋下，由消化道内腺体细胞会衍生物腺体的激可选择性，可通过亦同进β细胞会的牛奶原岛可选择性腺体、选择性α细胞会不合理的牛奶原升牛奶可选择性腺体、抑止胃排空及选择性血清素等多个唯一可作准备飞翼血牛奶稳定状态平衡。

在基本上的十年里头，基于肠亦同牛奶原可选择性的病人用小儿，都有牛奶原高血牛奶可选择性样抑用小儿 1（GLP-1）细胞会变异胺类和二抑用小儿基抑用小儿酶（DPP-4）用小儿，非常严重了对 2 型号乳癌的全面性政府机构。目之前的病人选取都有长效 GLP-1 细胞会变异胺类、GLP-1 小分子和典范牛奶原岛可选择性以举例来说比例一组的混用小儿以及表皮植入的可仍然静脉施用 GLP-1 细胞会变异胺类的微型号箝制阀门。

愿景，制剂或排泄 GLP-1 小分子有有可能沦为现实。此外，制剂亦同 GLP-1 腺体剂如通过 G 蛋白酪氨酸细胞会变异、核法尼醇 X 细胞会变异（FXR）以及 G 蛋白酪氨酸胆汁酸起着于细胞会变异（TGR5）目之前仍在研究成果下一阶段。

GLP-1 与其它胃肠激可选择性如 YY 抑用小儿、牛奶原高血牛奶可选择性、胃泌可选择性、诱发亦同牛奶原岛可选择性（GIP）、肠亦同牛奶原酶抑用小儿、牛奶原泌可选择性，血管活性肠抑用小儿（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶起着于抑用小儿（PACAP）的结合有可能减小 GLP-1 减缓血牛奶和运动量的震荡。基于肠亦同牛奶原可选择性病人在其它行业的分析原理也受到越来越多的重视，如 1 型号乳癌、牛奶细胞会内极其、厌食症、多囊卵巢syndrome、非酒精性脂肪组织起来性风湿热（NAFLD）和非酒精性脂肪组织起来性肝炎（NASH）、甚至脊髓继发水肿等总体。

因此，在愿景几年基于肠亦同牛奶原可选择性的病人有可能十分局限于 2 型号乳癌。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「愿景 50 年」活动评论系列中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同牛奶原可选择性病人的「之前世和之前世」

基于肠亦同牛奶原可选择性病人的转型是降牛奶新用小儿典范研究成果来得加成功且不具别具特色的都是。在人体研究成果中所找到，制剂和静脉施用后牛奶原岛可选择性腺体的减小量各不相同，随后找到这一现象的原因是肠亦同牛奶原可选择性 GIP 和 GLP-1 的起着。研究成果者衍生物和氢化了这些抑用小儿激可选择性并通过静脉施用至 2 型号乳癌病征，由此找到了 GLP-1 的降牛奶活性。后来，DPP-4 用小儿被验证为提高人体内 GLP-1 的合理唯一可。

今天，有各不相同类型号的 DPP-4 用小儿可以使用，尽管其结构和小儿代动力学不大歧异，但这些衍生物的小儿效学特性和临床研究大体上相似。各种 GLP-1 小分子已采用各不相同的延长模式（如中介、脂肪组织起来酸侧链、阳离子酪氨酸生物膜以及氢化基于微球的缓效用小儿）。

举例来说，GLP-1 小分子可以可分短效（主要支配餐后血牛奶）和长效（24 小时合乎活性、主要支配空腹血牛奶及减少餐后血牛奶瞬时）两种用小儿。各不相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 用小儿的特性使得基于肠亦同牛奶原岛可选择性的病人来得为混搭。

基于肠亦同牛奶原可选择性病人的之大环境：目之前只能想到的

GLP-1 细胞会变异胺类行业世人注意的转型主要集中所在长效用小儿（即每周或来得但会施用一次）和来得加便利的给小儿该系统及施用刷的设备。目之前，各种一周一次 GLP-1 细胞会变异胺类仍没被市场销售或所处临床研究次测试下一阶段。鉴于其病人回廊狭小，判别为降牛奶真实感和胃消化道副起着间的有利于，相比除此以外的衍生物，愿景的长效 GLP-1 细胞会变异胺类大幅度提高治果而副起着减少其实不太有可能。

其它都有表皮植入的微型号箝制阀门，只能连续 6 个月底或来得但会释放盖伊那抑用小儿。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和典范牛奶原岛可选择性以举例来说比例混的一组剂。这种混用小儿与个别衍生物相比优势在于全面性上能来得好地支配牛奶化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 细胞会变异胺类单小儿病人恶心副起着借助于现所部来得更高。

与联合开发长效衍生物/用小儿的转型趋势比较不宜，再进一步阐释其病人实用价值甚至短效 GLP-1 小分子对于支配餐后血牛奶也将沦为热点。愿景衍生物的同位素较短效用小儿来得短仅 1 ~2 h，这些衍生物有可能作为长效 GLP-1 细胞会变异胺类或小分子对典范牛奶原岛可选择性病人的补充。短效 GLP-1 小分子的一个缺陷是恶心和恶心的借助于现所部来得高。目之前，一周一次的制剂 DPP-4 用小儿也正在研究成果中所。

基于肠亦同牛奶原可选择性病人的之大环境：目之前还没想到的

给小儿的新唯一可

静脉施用 GLP-1 只能完全使血牛奶恢复正常，且 GLP-1 小分子不具较强的降血牛奶震荡，但皮射仍必须使许多病征血牛奶恢复正常。经过DPP-4 用小儿病人，HbA1c

其它给小儿原理都有：排泄用小儿，但胃中所 GLP-1 的局部游离震荡有可能放宽这种原理；嘴唇或小肠给小儿，基本上仍没不大阐释，但不太有可能在临床研究实践中所分析原理；GLP-1 直接进入人体胃肠（如胃或静脉施用）的给小儿唯一可在愿景有可能必须再进一步阐释。

增强人体内 GLP-1 腺体是愿景世人阐释的方式而。目之前针对消化道 L 细胞会 G 蛋白酪氨酸细胞会变异（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而仅仅只能支配血牛奶，但支配血牛奶合理的衍生物耐用性差。其它选取都有营养成分预耗损，主要是蛋白质成分。事实上，节食动手术后人体内 GLP-1 浓度减小了平均 5 – 10 倍，这强烈支持兴奋人体内 GLP-1 腺体的核心思想，但是目之前还没找到理想的兴奋 L 细胞会腺体 GLP-1 的原理。

可以显然，在愿景 50 年，基因病人有可能大幅提高一个国际上的临床研究分析原理素质。通过基因病人不宜用，牛奶原高血牛奶可选择性原通过基因病人不宜用（如并用腺病毒）转回到其它类型号的细胞会有会导致人体内 GLP-1 腺体升高。

GIP 细胞会变异胺类和GABA剂

由于其只能增强餐后兴奋牛奶原岛可选择性腺体的生理反不宜起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降牛奶用小儿。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌病征中所亦同牛奶原岛可选择性腺体起着十分比较来说，甚至有报导 GIP 只能减小牛奶原高血牛奶可选择性素质。在高血牛奶抗病毒号中所，化学修饰的 GIP 小分子不具一定的降血牛奶震荡，但并没有人在 2 型号乳癌病征中所进行飞行测试。

同时，在啮齿类模型号中所，GIP GABA剂只能非常严重牛奶原岛感性企图厌食症转型，但举例来说地，这类磷也尚没在乳癌或厌食症病征中所进行飞行测试。鉴于 GIP 在亦同进牛奶原岛可选择性腺体和脂肪组织起来沉积总体存在部分也就是说的震荡，我们必须赞同 GIP 细胞会变异胺类或GABA剂能把握病人起着。

双/核糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑用小儿类激可选择性也有降牛奶起着。在抗病毒号中所，起着于牛奶原高血牛奶可选择性细胞会变异只能非常严重厌食症和牛奶原岛可选择性反击。虽然 GIP 和牛奶原高血牛奶可选择性在 2 型号乳癌和厌食症病征中所的临床研究病人中所其实并没有人展现借助于足够的论据，但在不久的无论如何这些激可选择性与 GLP-1 PET有可能沦为一种新的病人方式而。通过造成了混抑用小儿，各种细胞会变异可以核糖体起着于或截断。如胃泌酸平衡可选择性不仅能起着于 GLP-1 也能起着于牛奶原高血牛奶可选择性细胞会变异。混抑用小儿的衍生物使用小儿对各不相同细胞会变异的亲和性优化。

三重胺类可起着于 GLP-1、GIP 和牛奶原高血牛奶可选择性细胞会变异。仅仅来说，联合抑用小儿的起着不宜该极好，然而，由于幼体激可选择性起着的复杂性以及每种抑用小儿副起着的复合，缩减混抑用小儿结构使运动量和血牛奶支配大幅提高最佳真实感仍不具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是临床研究之前研究成果向临床研究研究成果的过渡期，由于存在物种的歧异，在人体中所必须缩减与各不相同细胞会变异亲和性间的有利于以大幅提高最佳真实感。

来自消化道的其它用小儿病人各种因可选择性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为极为重要的不具肠亦同牛奶原可选择性起着的激可选择性，其它消化道比如说的物质也作准备了牛奶和热能稳定状态平衡，从而沦为愿景的病人各种因可选择性。如比如说于 L 细胞会的激可选择性抑用小儿 YY（PYY）不具较强的选择性血清素的震荡，有可能为病人厌食症和 2 型号乳癌提供另外的唯一可。也就是说，由胃ε细胞会腺体的生长可选择性，只能亦同进饥饿。

因此，GABA生长可选择性的起着有可能沦为减缓运动量的合理方式而。其他胃肠激可选择性，如胃泌可选择性、牛奶原泌可选择性、胆囊收缩可选择性、血管活性肠抑用小儿以及脑垂体腺苷酸环化酶起着于抑用小儿在生理反不宜浓度下可以兴奋牛奶原岛可选择性腺体。因此，仅仅这些激可选择性可以常用 2 型号乳癌的病人。

世人注意有研究成果表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减小和血牛奶非常严重有关，有可能是通过激活消化道内腺体 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 把握起着。因此，这些细胞会变异也有可能沦为通过减小 GLP-1 的腺体大幅提高病人借以的潜在各种因可选择性。之后，越来越多的论据表明消化道菌群的相反只能影响牛奶原岛感性和细胞会内。因此，平衡消化道细菌的组成也有可能沦为愿景 2 型号乳癌的病人方式而。

从节食动手术病人长处中所找到的用小儿病人方式而

有大量 2 型号乳癌病征通过外科动手术使乳癌非常严重，因此，有眼科医生提借助于外科动手术可以作为 2 型号乳癌病征甚至一些冲动厌食症病征的有利的病人方式而。但考虑到介入病人营寨动手术期的死亡所部可能性、能吸收不好及其它并发症，我们十分认为在愿景 50 年节食动手术将之后转型沦为一种国际上分析原理病人大原理。然而，目之前的节食动手术只能监督以后的研究成果，即复制术后体内的的激可选择性变异上述情况的用小儿病人方式而。

到目之前为止，研究成果重点在于肠亦同牛奶原可选择性 GIP 和 GLP-1。阐释节食动手术后乳癌非常严重的该系统有可能有助于确定其它潜在的保守病人方式而的因可选择性。这些该系统都有胃肠激可选择性腺体的相反、胃消化道能吸收和胆汁酸腺体以及消化道菌群的变异。此外，消化道腺体的细胞会变异，如成纤维细胞会生长变异 19 和 21，有可能激活节食动手术后血牛奶的非常严重。使用小儿理学原理找到动手术导致其它变异的变异有会再进一步希望非常严重血牛奶和运动量。

基于肠亦同牛奶原可选择性病人的确保安全问题

关于诱发心动过速（仅 GLP-1 细胞会变异胺类）的仍然耐用性，牵涉到牛奶原腺炎、牛奶原腺癌、甲状腺癌、心肌梗塞、胆囊炎和肝脏心肌梗塞（saxagliptin 的一项科学实验中所）的潜在可能性已有媒体报道。然而，在这总体数据之后仍说明了借助于极佳的可能性收益比。

基于肠亦同牛奶原可选择性病人的愿景全身性

目之前，基于肠亦同牛奶原可选择性的病人主要局限于 2 型号乳癌，但各种研究成果仍没说明了借助于这些用小儿在其它全身性总体有来得为广阔的之大环境。基于肠亦同牛奶原可选择性病人愿景的一个确切全身性为牛奶耐量毁坏（IGT）或空腹血牛奶毁坏（IFG）。已有媒体报道对于厌食症和牛奶细胞会内毁坏的成年人，GLP-1 细胞会变异胺类只能预防乳癌的牵涉到，病人时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试查看 DPP-4 用小儿对牛奶细胞会内紊乱的幼体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没有人公认为真正的营养不良，因而也没有人除此以外的用小儿病人指征，这也是这类成年人用小儿病人的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的判别不大单纯，这种较绝对的归类原理在愿景必须反思。

性成熟乳癌病史的妇女儿童、多囊卵巢syndrome妇女儿童、其它 2 型号乳癌的高危成年人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠亦同牛奶原可选择性病人中所获益。

目之前，厌食症的牵涉到和流行仍没大幅提高了流行病的往往。GLP-1 细胞会变异胺类世人注意在部分国家被首肯常用病人厌食症，以后也有来得多这总体的分析原理。GLP-1 细胞会变异胺类除此以外的更高剂量和剂型号能否减缓运动量将证明其为厌食症的终其一生病人原理。这种病人的潜在益处（仍然运动量减缓、企图乳癌和乳癌并发症都有高血压事件）需在大型号临床研究科学实验中所再进一步验证。但营养不良早期的成年人展现借助于的益处有可能十分在晚期组织起来损伤仍没转型到凋亡时借助于现。

世人注意的一些研究成果表明，可以作为 1 型号乳癌病征牛奶原岛可选择性病人的专门设计病人非常严重病征血牛奶支配。这种联合病人在愿景 50 年到底只能之后使用还将取决于在其它总体到底的设计，如免疫病人或闭环牛奶原岛可选择性给小儿该系统。

基于肠亦同牛奶原可选择性病人的各种高血压结局的研究成果目之前正在进行。如果这些研究成果结果说明了有高血压总体的获益，即使血牛奶没有人比较来说歧异，基于肠亦同牛奶原可选择性的用小儿有可能在哮喘病人中所分析原理国际上。然而，到目之前为止原计划的高血压结局次测试没说明了借助于 DPP-4 用小儿有比较来说的肝脏保护措施起着，部分原因有可能是研究成果设计、病人选取和次测试持续时间的在实践中。仍然病人或 GLP-1 小分子到底也展现如此现在还尚不一致。

之后，脊髓继发水肿愿景有可能沦为基于肠亦同牛奶原可选择性病人的一个全身性。大量的研究成果证明，在阿尔茨海默氏症、早先和其他脊髓继发营养不良的抗病毒号中所组织起来学和动态给与非常严重。世人注意，也有媒体报道早先病病征的无意识和运动障碍也不大非常严重，从而查看基于肠亦同牛奶原可选择性治疗在这一行业的病人实用价值。

如何大大提高肠亦同牛奶原可选择性行业今后的研究成果？

自 GLP-1 首次验证为牛奶原岛可选择性亦同泌剂已基本上 30 年。许多生理反不宜学的认识和病人原理来自于一些典范研究成果。然而，有关 GLP-1 国际上的生物学震荡中所许多机遇将在愿景给与解答。愿景 50 年，我们希望想到来得多基于 GLP-1 及相关抑用小儿特性的病人原理，随着全身性的局限扩充而不再局限降牛奶病人，根据病征的必须选取最佳的病人原理。基本上仍没借助于现了许多令人惊叹的结果，愿景一些巧合的发除此以外可能来得加亦同进该行业的再进一步转型。

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编辑： 杨茜